同濟大學(xué)科研團隊找出腫瘤細胞“幫兇”

中國教育報-中國教育新聞網(wǎng)訊（記者 任朝霞）在腫瘤細胞代謝中所產(chǎn)生的大量乳酸，成為腫瘤細胞的“幫兇”，幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷，從而導(dǎo)致化療耐藥。12月21日，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬東方醫(yī)院袁健教授課題組在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Cell（《細胞》）上以Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation（MRE11乳酸化修飾介導(dǎo)代謝調(diào)控同源重組修復(fù)）為題發(fā)表了這一重要研究成果。該成果為腫瘤代謝與DNA損傷修復(fù)之間的聯(lián)系提供了新的理論依據(jù)，也為克服腫瘤耐藥提供了潛在的靶點和策略。

腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關(guān)鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機制，研究團隊首先通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調(diào)顯著相關(guān)，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調(diào)控。進一步研究發(fā)現(xiàn)，提高細胞的乳酸化水平，可以促進HR修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機制方面，團隊發(fā)現(xiàn)，MRE11（一種核酸酶，對起始DNA末端切割和同源重組修復(fù)具有重要的調(diào)控作用）能在乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP的催化下發(fā)生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質(zhì)譜分析，證實K673是MRE11發(fā)生乳酸化修飾的位點。此外研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結(jié)合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復(fù)導(dǎo)致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強鉑類或PARP抑制劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結(jié)果表明，抑制MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導(dǎo)腫瘤耐藥中的關(guān)鍵作用，并且為靶向DNA修復(fù)聯(lián)合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點。